За годы войны город дважды находился в оккупации. В первый раз — осенью 1941 года. За 8 дней (с 21 по 28 ноября) нацистами были убиты более тысячи ростовчан.
28 ноября город был освобожден советскими войсками под командованием маршала Семёна Тимошенко. Это стало первой значительной победой Красной Армии в начальный период войны.
Через семь месяцев, в июле 1942 года, после провала наступления советских войск под Харьковом, город был вновь захвачен немецко-фашистскими войсками. За 205 дней оккупации донская столица была практически разрушена. В руины превратились 85% административных и жилых зданий, из 286 заводов и фабрик было взорвано 280. Были убиты порядка 40 тысяч мирных жителей и военнопленных, 53 тысячи ростовчан были угнаны в Германию.
Местом массового уничтожения мирного населения стала Змиёвская балка, где фашисты расстреляли 27 тысяч человек, из них почти половина — еврейское население города.
14 февраля 1943 года, после победы советских войск под Сталинградом, в ходе общего отступления вермахта на южном участке Восточного фронта, Ростов-на-Дону был окончательно освобождён.
В 2008 году Ростову-на-Дону было присвоено почётное звание «Город воинской славы».